Оригиналната версия на този материал е публикувана в Quanta Magazine.
Откакто молекулярната му структура беше разгадана през 50-те години на миналия век, ДНК се възхвалява от много биолози като тайната на живота. Те са разчитали и изследвали информацията, съхранявана в ДНК на клетките на живите организми, известна като техни геноми, и са твърдели, че тази генетична база данни трябва да представлява своеобразен план, кодов скрипт или компютър. Но ако ДНК наистина крие някаква по-велика тайна за това как функционира животът, биолозите все още не са я открили.
Всъщност човешкият геном е по-малко скрипт и повече пъзел, който става все по-труден, колкото по-отблизо се разглежда. Познаването на цялата последователност — подредбата на всичките приблизително 3 милиарда химически градивни елемента на нашата ДНК, почти напълно разчетени от международния проект „Човешки геном“ между 1990 и 2003 г. — не помогна особено. Това изследване показа, че едва 2 процента от човешкия геном се състои от същински гени — кодиращите информация последователности на ДНК.
Вече е ясно, че разбирането на човешкия геном отдавна не е въпрос единствено на разгадаване какво прави всеки отделен ген. По-дълбокият и далеч по-труден въпрос е как се използват или регулират тези гени — въпрос, който изглежда засяга част, а може би и голяма част от останалата част от генома. Чрез включване и изключване на групи от гени, множеството различни клетъчни типове в телата ни могат да бъдат създадени от един и същ изходен материал. Клетките също така регулират своите гени от момент на момент в отговор на постоянен приток от сигнали от съседните си клетки и околната среда. Но процесите, които управляват генната регулация, се оказват толкова сложни, че някои биолози се питат дали пълното ѝ разбиране — как всъщност функционира геномът — някога ще бъде по силите на скромния ни човешки разум.
Някои разчитат на прехвърляне на анализа към изкуствения интелект. Геномни „базови модели“ като Evo 2, Genos и AlphaGenome на Google DeepMind се обучават върху огромни количества геномни данни, които биолозите използват, за да правят прогнози за това как разликите в ДНК последователността влияят на биологичните процеси и в крайна сметка на характеристиките (включително риска от заболявания) на целия организъм. Тези алгоритми не се тревожат за сложните регулаторни взаимодействия, които протичат. Предполага се, че всичко това е обхванато от „обучението“ на алгоритъма, чрез което той извежда корелации от случаи, които вече са ни известни.
Този подход вероятно ще бъде полезен, но за онези, които копнеят за истинско разбиране на това как работи геномът и в крайна сметка самият живот, изчислителната черна кутия никога няма да бъде достатъчна. И може би по-същественото е, че геномът може да не се подчинява на праволинейния подход „вход–изход“, който подобни модели на изкуствен интелект в крайна сметка предполагат.
Това е така, защото геномът не е нито чертеж, нито алгоритъм. Той е нещо друго.
Като се има предвид, че е продукт на около 4 милиарда години еволюция, може би не е изненадващо, че нашият геном е сложен. Изненадата се крие в това от какво точно се състоят тези усложнения. „Нашият геном не е това, което ние бихме създали, ако бяхме седнали на чертожната дъска“, казва биологът Карън Аделман, която изучава генната регулация в Harvard Medical School.
Традиционното схващане гласи, че малка част от нашата ДНК съдържа кода за създаването на протеиновите молекули, които дирижират химията на нашите клетки. Всяка инструкция за протеин се съхранява в съответен ген — ние имаме около 20 000 такива — а генните последователности могат да варират по дължина от няколко десетки до почти 3 милиона ДНК „букви“ (представляващи молекули, наречени нуклеотиди).
Създаването на протеин от неговия ген е процес на два етапа. Първо ДНК се разчита, буква по буква, от ензим, наречен полимераза, който създава копие на този код в сродна молекула, наречена информационна РНК (иРНК). Това се нарича транскрипция. След това иРНК се разчита от молекулярна машина, наречена рибозома, която изгражда протеина — процес, наречен транслация. Протеините, произведени от рибозомата, след това се насочват към изпълнението на своите задачи по изграждането и поддържането на организма.
Тази картина все още е повече или по-малко точна. Но се оказва, че „гените вероятно не са най-интересната част от генома“, посочва Аделман.
По-важно е как нашите гени, много от които споделяме с по-прости организми, се регулират — включват се и се изключват. От какви протеини се нуждае дадена клетка се променя с времето и в зависимост от клетъчния тип: мускулна, мозъчна, кожна и т.н. Как се регулират гените, които кодират тези протеини, зависи от части от генома, които не кодират протеини.
Биолозите знаят за генната регулация и участието на „некодиращата“ ДНК още от 60-те години на миналия век. Но в продължение на много години по-голямата част от това, което разбираха по този въпрос, идваше от изследвания на прости организми като бактериите, където принципите като цяло са праволинейни. Постепенно обаче стана ясно, че при сложните еукариотни организми като нас генната регулация е далеч по-сложна и включва припокриващи се системи за контрол и управление, всяка със свои собствени тънкости.
Транскрипцията се задейства от протеини, наречени транскрипционни фактори, които са като оперативни ръководители на генната регулация. Тези протеини се прикрепят към участъци от ДНК (обикновено близо до целевия ген) и привличат ензима полимераза, за да създаде иРНК копие. При бактериите транскрипционните фактори приличат по-скоро на ключове, които пасват на ключалките на уникални места за свързване върху ДНК. Но в сложните организми те не действат по този начин. При нас логиката на транскрипционните фактори е по-трудна за разгадаване.
От една страна, нашите транскрипционни фактори не проявяват силни предпочитания към определени места за свързване в ДНК. Нещо повече, те са склонни да работят по двойки или в групи. А даден транскрипционен фактор може да има различни ефекти в различен контекст, например да активира генната транскрипция в един клетъчен тип, но да я потиска в друг, в зависимост от това какви други транскрипционни фактори присъстват наоколо.
При бактериите регулацията обикновено следва логиката „ИЛИ“, казва Аделман, при която определен сигнал включва или изключва ген: или е това, или онова. Но в човешкия геном логиката е по-скоро това, което компютърните специалисти определят като „И“. Множество сигнали се интегрират, за да се достигне до регулаторно решение: това и онова, а също и другото нещо. В този случай регулацията може да бъде по-чувствителна към нюансите на контекста, а регулаторните механизми подлежат на фина настройка, вместо да бъдат просто включени или изключени. „Това е част от красотата“ на нашата регулаторна сложност, обобщава Аделман.
Когато взаимодействат с генома, транскрипционните фактори се свързват с части от ДНК, наречени енхансери (усилватели) — които сами по себе си представляват загадка.
Енхансерите са сборни точки за транскрипционните фактори и се счита, че имат решаващо влияние върху транскрипцията: те подават сигнал за „старт“ към изчакващата полимераза да създаде иРНК версия на ДНК последователността. Изглежда достатъчно просто, но съпоставянето на енхансерите със съответните им гени далеч не е лесна задача. Нашият геном съдържа стотици хиляди, може би милиони енхансери. Това означава, че разполагаме с много повече от тях, отколкото с гени. Всеки ген може да бъде повлиян от множество енхансери, а всеки енхансер може да влияе на няколко гена.
„Смущаващо е, че 25 години след проекта „Човешки геном“ не знаем къде се намират всички енхансери в генома, камо ли какво правят, когато действат, и кои гени контролират“, казва Уенди Бикмор, геномен биолог в Единбургския университет.
Биолозите знаят, че повечето енхансери не реагират на единичен транскрипционен фактор. Тяхното активиране „изисква коктейл“, отбелязва Бикмор. „Това е, което придава [на един енхансер] тази изключителна специфичност — защото само в определена клетка в определен момент имате правилната комбинация от фактори, които да се свържат и да активират този енхансер.“
Някои енхансери, както би се очаквало, са близо до гените, които регулират, или дори са разположени върху ДНК вътре в самия ген. Но други са разположени далеч от гена — може би на милиони нуклеотиди разстояние, с множество други гени помежду им.
Съществуването на такива така наречени „дистални“ енхансери „изглежда безумно“, казва Бикмор. „Как пренасяте тази информация оттам дотук, до гена, който трябва да бъде активиран? Това е въпрос, който до голяма степен остава без отговор.“
Един от отговорите идва под формата на примка.
Дисталните енхансери се приближават до гена, който регулират, чрез големи примки от ДНК или, по-точно, от хроматин — комбинацията от ДНК и нейните пакетиращи протеини, които се развиват като от кълбо прежда. Примките се създават от протеинов мотор, наречен кохезин, който се движи напред-назад по ДНК веригата и я изтласква според нуждите.
След като кохезинът е образувал примка, за да събере елементите заедно, какво следва? Някога се е смятало, че след това те се слепват или сглобяват в молекулярна машина, но това не е така. По-скоро изглежда, че компонентите образуват хлабава, но плътна капка (кондензат), в която взаимодействат сравнително слабо, мимолетно и безразборно — нещо като комитет, понякога наричан кондензат.
Тези транскрипционни центрове са изключително флуидни и се различават от една клетка в друга. „Тук ще има известно изтласкване на примки, в съседната клетка то може да е на друго място, а целият процес се променя невероятно бързо“, споделя Бикмор. Дори ако клетките са условно идентични — например и двете са кожни клетки — онова, което генно-регулаторният механизъм прави във всеки конкретен момент, никога не е напълно еднакво в две отделни клетки.
Хроматиновите примки са само една от причините, поради които транскрипцията на даден ген зависи от формата и структурата на хроматина около него.
Учебникарският образ на хромозомата — една от 46-те единици, на които е разделен нашият геном — представлява компактно, Х-образно струпване на хроматин. Но във всеки момент, в който клетката не се дели активно, нейният хроматин е развит в нещо, което изглежда като заплетена бъркотия. В този хаос обаче има ред. Някои части от хроматина са плътно пакетирани във форма, наречена хетерохроматин. Уплътнената ДНК там е относително недостъпна за транскрипционните фактори; гените, които тя съдържа, обикновено са заглушени. Междувременно други части са сравнително хлабави, отворени и достъпни: това се нарича еухроматин.
Съществуват специални ензими, участващи в пакетирането и повторното пакетиране на хроматина, като по този начин контролират транскрипцията. С други думи, значение има не само кодираната информация в ДНК, но и начинът, по който тя съществува физически и динамично в пространството. „Спряхме да мислим за генома като за линейна част от ДНК код“, казва Бикмор. „Възприемането на това невероятно динамично триизмерно нагъване като абсолютно присъщо за регулацията е много вълнуваща промяна.“
Един от аспектите на тази 3D организация е групирането на сегменти от хроматин в компартменти, наречени топологично асоциирани домейни (TADs). В рамките на един TAD изглежда, че гените са корегулирани: включват се или се изключват групово. Такива групи поддържат набори от гени активни или неактивни заедно, за да се формират и да осигуряват функции в различните видове клетки. Кохезинът също участва в пренареждането на хроматина за изграждане на TADs — динамичен процес, при който хроматинът непрекъснато се преструктурира в нашите клетки.
Формата на хроматина може да бъде повлияна и от химични модификации, наречени епигенетични белези: малки молекули, прикрепени към белтъците за пакетиране на ДНК, наречени хистони, или свързани директно към ДНК. Някои от тези епигенетични модификации могат да променят електрическите заряди върху хистоните, което променя начина, по който протеините се привличат или отблъскват един друг, и по този начин пренарежда хроматиновото пакетиране. Епигенетичните модификации на хроматина са като анотации към ДНК текста, които променят неговото значение в даден контекст. Когато клетките се делят, епигенетичните анотации също се копират.
Как и кога белезите се добавят и променят, както и какво означава всеки тип белег за генната активност, са сложни въпроси без прости отговори. Някои изследователи говорят за „епигенетичен код“, управляващ този аспект на генната регулация, но далеч не е ясно дали наистина съществува нещо толкова систематично.
Всички тези процеси, както и други, могат да определят дали даден ген се транскрибира в иРНК. Но съществуват допълнителни нива на регулация, които определят дали след това иРНК се транслира в съответния протеин — и кой именно протеин се появява.
Тази посттранскрипционна регулация често се контролира от РНК молекули, които се определят като некодиращи. Тези краткотрайно съществуващи молекули не са матрици за синтез на протеини, както е иРНК, а изпълняват свои собствени задачи. Докато иРНК се произвежда от протеин-кодиращите области на ДНК (т.нар. „кодиращи гени“), некодиращите РНК се транскрибират от други региони на ДНК, които днес обикновено се описват като некодиращи гени. Тези некодиращи РНК са многофункционални и поемат разнообразни роли в клетката. Учените научават все повече за възможностите им с всеки изминал ден, а много, ако не и повечето от тях, изглежда участват в генната регулация.
Малките некодиращи РНК, наречени микроРНК, например могат да заглушават иРНК, преди те да бъдат транслирани в протеини. Те постигат това, като насочват специални ензими към конкретна иРНК, за да я разградят или модифицират химически. МикроРНК не вършат тази работа сами, а подобно на транскрипционните фактори действат комбинаторно, в групи и по доста свободен начин: дадена микроРНК може да регулира много иРНК, а дадена иРНК може да бъде регулирана от много микроРНК.
Защо да се създава иРНК само за да се спре нейното транслиране в протеин? Този вид посттранскрипционна регулация наподобява допълнителен контролен пункт: наистина ли клетката има нужда от този протеин? МикроРНК могат да бъдат мобилизирани, за да позволят на клетките да коригират генната експресия в зависимост от непосредствения контекст. По този начин функционирането на генома прилича по-малко на неизбежното протичане на компютърна програма и повече на адаптивен и реагиращ процес.
Друго посттранскрипционно усложнение е, че иРНК се транслират в протеин едва след като бъдат преструктурирани. Непосредствено след транскрипцията иРНК съдържа последователности, които кодират части от протеина, наречени екзони, както и последователности, които не бива да се транслират и трябва да бъдат изрязани, наречени интрони. (Строго погледнато, тази предварително редактирана РНК се нарича пре-иРНК.) Задачата по изрязването на интроните и снаждането на екзоните се изпълнява от молекулярен комплекс, наречен сплайсозома, който е изграден от няколко протеина заедно с различни некодиращи РНК.
Сплайсозомата също може да бъде чувствителна към контекста, така че може да снаджда пре-иРНК, за да кодира един протеин в един тип клетки и малко по-различен протеин в друг. Понякога тези различни протеинови „изоформи“ могат да имат много различни функции. Транскрипционните фактори например често се подлагат на алтернативен сплайсинг по този начин и техните изоформи могат да поемат различни регулаторни задачи — някои могат да активират генната експресия например, докато други я потискат.
Всичко това показва, че тези и други регулаторни механизми правят генома далеч от някаква автоматизирана програма, работеща във фонов режим, за да ни изгражда и поддържа живи. Нашите клетки на практика вземат сложни решения как да използват своите гени — както информацията, която съдържат, така и структурата, която приемат.
По този начин клетките трябва да съберат доста свободен и гъвкав комитет от компоненти, като транскрипционни фактори и енхансери, за да стартират транскрипцията, което също така зависи от това как нишката на хроматина е оформена и моделирана в този момент. След това съществуват допълнителни слоеве за вземане на решения и предприемане на действия между иРНК и крайния, функционален протеин.
Не забравяйте също, че всички участници — от транскрипционните фактори до некодиращите РНК — самите те се произвеждат от генома в същия зависим от контекста процес. Това прави генома да наподобява по-скоро рекурсивна, самореферентна система, която компютърният учен Дъглас Хофстатър нарече „странен цикъл“. Той въздейства върху себе си, съобразявайки се със собствената си история — която определя например конформацията на хроматина и епигенетичните маркировки — и вслушвайки се в съобщенията от вътрешността и външната среда на клетката. Следователно не е просто чертеж.
И поради тази причина изобщо не е лесно да бъде разбран. „Не бих го проектирал по този начин, ако бях Бог“, казва Бикмор. „Но ето ни тук!“
Защо генната регулация при животни като нас е толкова дяволски сложна? Един възможен отговор е, че еволюцията няма далновидността да проектира с ефективност и прозрачна логика, а просто си майстори с това, което вече има на разположение. Може би е така — но еукариотната генна регулация не е просто хаотична версия на случващото се при бактериите. Тя има различни принципи и за тях със сигурност има причина.
Бикмор предполага, че сложността на регулацията и на организацията на генома може би е била единственото средство за генериране на сложност в организма. Например организмите с много видове тъкани и разнообразен начин на живот са изисквали по-голям контрол върху това кои гени са включени или изключени в дадена клетка. Едно от нещата, които това е изисквало, са все повече и повече некодиращи регулаторни последователности в ДНК. Но след това те не са можели да се поберат близо до самия ген.
„Когато получавате повече сложност, трябва да добавяте все повече и повече енхансери“, казва Бикмор. „Но къде ще ги поставите? Започвате да ги поставяте все по-далеч и по-далеч. След като са [достатъчно далеч], започвате да се нуждаете от TAD и триизмерно нагъване на [хроматина], за да позволите на тези неща да работят.“
Нуждаем се от регулаторна сложност и защото в хода на еволюцията човешкият геном е натрупал ДНК от паразитни вируси под формата на подскачащ генетичен материал, наречен транспозони (подвижни генетични елементи). Тези последователности са се вградили навсякъде по нашите хромозоми и са добри в саморепликацията. За да отсеем добрата ДНК от лошата, се нуждаехме от допълнителни нива на регулация, за да гарантираме, че клетките не транслират РНК, които всъщност не са им необходими или които биха могли да бъдат активно вредни.
С толкова много зависещи от контекста проверки и баланси във функционирането на нашия геном, той очевидно не е програма или алгоритъм, който предвидимо генерира един и същ резултат във всяка ситуация. Той е отворена информационна система, която реагира на външни въздействия и на динамичните вътрешни условия на генома. Това представлява предизвикателство, ако изкуственият интелект разчита единствено на генетичните последователности в геномите, за да предвиди какво ще направят те.
Изследователите, разработващи геномни фундаментални модели, базирани на ИИ, като AlphaGenome, се надяват, че всички тези слоеве на регулация — транскрипционни фактори, сплайсинг, епигенетични маркировки, бримки, пакетиране на хроматина и така нататък — ще бъдат косвено включени в корелациите, които алгоритмите научават между генетичната последователност и характеристиките на организма. Те се задоволяват описаната по-горе сложност да бъде в черна кутия, стига моделът да генерира точни прогнози. Но дали това ще проработи?
„Сигурна съм, че [AlphaGenome] ще бъде полезен, но с известни ограничения“, каза Бикмор. „За мен голямата празнина се състои в сложността на човешкото тяло — във всички видове клетки и начина, по който те се променят с течение на времето при развитието. А всички тези данни липсват.“
Фундаменталното предизвикателство е, че геномът не е набор от статични, линейни инструкции. Той е изключително динамичен и използва информацията си контекстуално, с комбинаторна и многопосочна логика. „Дали някога ще успеем да уловим този аспект“ в алгоритми като AlphaGenome, „не знам“, каза тя.
И все пак проблемът е още по-дълбок, защото функционирането на отделните организми, включително на всеки от нас, не зависи единствено от геномите. Други фактори като хранителен режим, околна среда, микробиом и, поне за нас, култура, също могат да имат огромно значение — не само за начина, по който действаме и колко сме здрави, но и за самото състояние на нашия геном. Биологът Ейдриън Улфсън, съосновател на базираната в Калифорния биотехнологична компания Genyro, която има за цел да използва ИИ системи за така наречената „генеративна биология“, нарича този информационен облак „информиом“.
„Докато човешкият геном формира основата на човешкия информиом, други нива на екстрагенетична информация са еднакво важни“, пише Улфсън в книгата си On the Future of Species, публикувана през април 2026 г. Геномните базови модели дори няма да могат да предскажат всички последици от генетичните мутации, твърди той, тъй като релевантната информация изобщо не се намира в геномната последователност.
И така, как следва да мислим за генома? Може би единствените метафори, способни да обхванат начина, по който геномът наистина функционира, трябва да произлизат от самата биология. През 2020 г. историкът на биологията Евелин Фокс сравнява генома с „изключително чувствителна реактивна система“. Вместо последователност от гени, водеща до образуване на белези, посочва тя, това е по-скоро „устройство за регулиране на производството на специфични протеини в отговор на постоянно променящи се сигнали, получавани от неговата среда“.
Това звучи близко до картината, описана от генетика Барбара Макклинтък в речта ѝ при връчването на Нобеловата награда за физиология или медицина през 1983 г. за откриването на транспозоните. Геномът, заявява тя, е „високочувствителен орган на клетката, който наблюдава геномната активност и коригира често срещаните грешки, усеща необичайните и неочаквани събития и реагира на тях, често чрез преструктуриране на генома“.
Изследванията оттогава насам обогатиха тази представа, разкривайки как формата на хроматина може да бъде от също толкова голямо значение, колкото и информацията, кодирана в последователностите на ДНК, и как цяла армия от молекули си сътрудничи, за да го реорганизира и да взема колективни решения за използването на неговата генетична информация по начини, зависещи от контекста. Няма създадена от човека технология, която да функционира по този начин, така че метафори като чертежи, програми или компютри винаги ще остават непълни.
Бикмор остава оптимист, че функционирането на генома е разбираемо, въпреки неговата сложност. „Вече го разбираме по-добре“, каза тя. „Може и да не знаем подробностите, но мисля, че цялата научна област вече се обединява в рамка, в която разсъждаваме в сходна посока.“ ИИ със сигурност може да помогне за това осмисляне, но в крайна сметка човешкият разум ще бъде необходим за разпознаване на фундаменталните принципи.
„Макклинтък беше много по-точна, отколкото хората са осъзнавали по онова време“, каза Аделман. „Това, което тя каза, беше, че геномът не е статичен — той е жив.“
Оригиналният материал е препечатан с разрешение от Quanta Magazine, редакционно независимо издание на Simons Foundation, чиято мисия е да подобрява общественото разбиране за науката чрез отразяване на изследователските постижения и тенденции в математиката, физическите науки и науките за живота.